• <button id="3p96y"></button>
  • <legend id="3p96y"></legend>
    <progress id="3p96y"><pre id="3p96y"></pre></progress>

    清華大學生命學院劉萬里團隊解析B細胞受體輔受體FcRL1,作為孤兒受體,發揮作用的新型分子機制

    2019-07-18 16:00:49

    2019年7月18日,清華大學生命學院劉萬里團隊在科學雜志的綜合子刊《科學進展》(Science Advances)發表題為“FcRL1內在性的招募c-Abl調控B淋巴細胞免疫活化與功能”(Fc receptor–like 1 intrinsically recruits c-Abl to enhance B cell activation and function)的研究論文。報道了FcRL1作為B淋巴細胞受體活化的共刺激分子內在性地增強B細胞免疫活化與功能的新型分子機制。

    B細胞免疫活化的強度直接關系到后續B淋巴細胞的分化命運以及體液免疫應答效率,因此B細胞活化需要被精準調控。過去的研究中,一直認為CD19是B細胞激活過程中最為經典的活化型B細胞受體(BCR)輔助受體,參與BCR活化信號的上調以及后續的細胞增殖和分化調控。Fc receptor–like(FcRL)家族是新發現的表達在淋巴細胞表面膜聯受體家族,其中Fc receptor–like 1(FcRL1)特異性表達在B細胞表面。雖然FcRL1分子的確切生理配體依然未知,但是其胞內結構域具有兩個潛在的ITAM樣序列,且已有文獻報道針對FcRL1的抗體交聯能夠增強B細胞活化和增殖。因此,FcRL1研究領域,尚待解釋的核心問題是,在FcRL1生理配體未知的情況下,如何闡述FcRL1的生理重要性,且解析FcRL1增強B細胞免疫活化和功能的分子機制。

    本研究通過利用CRISPR/Cas9技術構建FcRL1缺失的模式細胞系以及小鼠動物模型,將高清高分辨率的全內反射熒光顯微鏡與傳統的生物化學技術相結合,系統地研究了FcRL1參與調節B淋巴細胞活化和功能機制。研究發現FcRL1可以被BCR交聯刺激強制性招募到B細胞免疫突觸中(如圖所示),發生寡聚化,從而觸發FcRL1的胞內段Y281ENV基序中酪氨酸殘基發生磷酸化,為含有SH2結構域的激酶c-Abl提供理想的附著位點(docking site),實現對c-Abl激酶分子的招募。FcRL1和c-Abl信號傳導模塊進一步有效地增強了B淋巴細胞的活化和增殖。FcRL1缺失并不影響B細胞發育,但是FcRL1缺失的小鼠表現出了T細胞依賴性與非依賴性抗原觸發的抗體水平顯著降低。研究發現小鼠在免疫后生發中心的形成和濾泡外漿細胞反應都因為FcRL1的缺失而被顯著抑制。該研究系統地驗證FcRL1作為活化型輔助受體以非配體依賴性模式參與到BCR信號轉導調控中的機制,分析 FcRL1通路與 CD19通路之間的相似性與差異性,為開展以FcRL1為靶點的免疫治療手段以及信號阻斷藥物研發提供了重要的理論基礎。

    劉萬里研究員在加入清華大學生命學院、免疫學研究所、清華-北大生命科學聯合以來,研究團隊聚焦B淋巴細胞基礎免疫學研究,整合交叉學科平臺對B細胞免疫識別、免疫活化及相關免疫疾病的致病機理進行研究。自2011年回國獨立工作以來,在B細胞異常活化與相關疾病(Science、J Exp Med、Leukemia兩篇、Cell Research和eLife)、脂類代謝網絡調控B細胞活化新機制(Cell、Science Immunology、Cell Reports和Nature Communications兩篇)、受體復合物調控B細胞活化新機制(Science Advances、PNAS、eLife和Chemical Science)和機械力感知系統調控B細胞活化新機制(J Cell Biol、Science Signaling和eLife兩篇)等方面有所建樹。基于上述工作,多次受邀撰寫綜述(Trends ln Immunology、Advances in Immunology和Immunological Review等)。該論文的發表是劉萬里研究團隊對B淋巴細胞基礎免疫學研究領域的新貢獻。

    清華大學生命學院劉萬里研究員為本文共同通訊作者/最后責任作者,韓國成均館大學醫學院金兌振(Tae Jin Kim)教授,美國德克薩斯大學西南醫學中心李全貞(Quan-Zhen Li)教授為本文共同通訊作者。清華大學生命學院博士研究生趙興旺、碩士研究生謝恒義和PTN博士研究生趙萌為本文共同第一作者。本研究獲得了國家自然科學基金委、生命中心和免疫所的大力支持。

     

    (BCR識別抗原后,FcRL1胞內Y281ENV基序招募c-Abl增強B細胞活化)

     

    狠狠撸影院